MARC

 008180601s2014        us          esm        001c    eng
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■020    ▼a9781339988054
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI10143593
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■090    ▼a전자도서(박사논문)
■1001  ▼aWu,  Congqing.
■24514▼aThe  role  of  angiotensinogen  in  atherosclerosis  and  obesity▼h[electronic  resource]▼cWu,  Congqing.
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Kentucky▼c2014
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2014
■300    ▼a1  online  resource(136  p)
■500    ▼aSource:  Dissertation  Abstracts  International,  Volume:  78-02(E),  Section:  B.
■500    ▼aAdviser:  Alan  Daugherty.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Kentucky,  2014.
■520    ▼aAngiotensinogen  is  the  only  known  precursor  in  the  renin-angiotensin  system,  a  hormonal  system  best  known  as  an  essential  regulator  of  blood  pressure  and  fluid  homeostasis.  Angiotensinogen  is  sequentially  cleaved  by  renin  and  angiotensin-converting  enzyme  to  generate  angiotensin  II.  As  the  major  effector  peptide,  angiotensin  II  mainly  function  through  angiotensin  type  1  receptor.
■520    ▼aAngiotensin-converting  enzyme  inhibitors,  angiotensin  receptor  blockers,  and  more  recently  renin  inhibitors  are  widely  known  as  the  3  classic  renin-angiotensin  system  inhibitory  drugs  against  hypertension  and  atherosclerosis.  Here,  we  developed  an  array  of  regents  to  explore  the  effects  of  angiotensinogen  inhibition.  First,  we  demonstrated  that  genetic  deficiency  of  angiotensinogen  not  only  protected  against  hypercholesterolemia-induced  atherosclerosis  but  also  prevented  diet-induced  obesity.  Then  we  found  weekly  intraperitoneal  injection  of  antisense  oligonucleotides  against  angiotensinogen  remarkably  surpressed  body  weight  gain  in  mice  fed  a  western  diet,  which  was  absent  from  classic  renin-angiotensin  system  inhibition.  The  suppressed  body  weight  gain  was  attributable  to  diminished  body  fat  mass  gain  and  enhanced  energy  expenditure.  More  excitingly,  angiotensinogen  antisense  oligonucleotides  regressed  body  weight  gain  on  obese  mice.  Together,  our  findings  revealed  a  unique  feature  of  angiotensinogen  inhibition  beyond  classic  renin  angiotensin  inhibition  and  demonstrated  therapeutic  potentials  of  angiotensinogen  antisense  oligonucleotides  against  hypertension,  atherosclerosis,  and  obesity.
■520    ▼aWe  also  developed  an  in  vivo  system  to  explore  the  functional  consequences  of  disrupting  a  conserved  Cys18-Cys137  disulfide  bridge  in  angiotensinogen.  The  formation  of  this  disulfide  bridge  could  trigger  conformational  changes  in  angiotensinogen,  thereby  facilitating  renin  cleavage  of  angiotensinogen.  It  was  predicted  that  the  redox-sensitive  disulfide  bridge  might  change  the  efficiency  of  angiotensinogen/renin  reaction  to  release  angiotensin  II,  thus  modulate  angiotensin  II-dependent  functions.  We  determined  effects  of  the  presence  and  absence  of  the  disulfide  bridge  on  angiotensin  II  concentrations  and  responses  in  mice  expressing  either  native  angiotensinogen  or  Cys18Ser,  Cys137Ser  mutated  angiotensinogen  in  liver  via  adeno-associated  viral  vectors.  Contrary  to  the  prediction,  disruption  of  Cys18-Cys137  disulfide  bridge  in  angiotensinogen  had  no  discernible  effects  on  angiotensin  II  production  and  angiotensin  II-dependent  functions  in  mice.
■520    ▼aKEYWORDS:  Angiotensinogen,  atherosclerosis,  obesity,  disulfide  bridge.
■590    ▼aSchool  code:  0102.
■650  4▼aPathology
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■690    ▼a0571
■690    ▼a0719
■690    ▼a0307
■690    ▼a0487
■71020▼aUniversity  of  Kentucky.
■7730  ▼tDissertation  Abstracts  International▼g78-02B(E).
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0102
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2014
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T14821533▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a20180515▼f2018

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