MARC

 008260219s2024        us  ||||||||||||||c||eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordxr716yr5538
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a600
■1001  ▼aRahn,  Harrison  Patrick.
■24510▼aBranches  and  Biguanides  for  Breaching  Biological  Barriers:  The  Design,  Synthesis,  and  Evaluation  of  Novel  Cationic  Amphiphiles  for  the  Delivery  of  Nucleic  Acids  and  Antibiotics.
■260    ▼a[S.l.]▼bStanford  University.  ▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a429  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Wender,  Paul.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2024.
■520    ▼aThe  delivery  of  therapeutics  to  their  intended  targets  represents  an  omnipresent  challenge  for  clinical  advancements.  Whether  the  drug  is  a  small  molecule  or  a  polymer,  its  successful  delivery  across  biological  barriers  will  influence  its  final  impact  on  the  landscape  of  medicine  and  its  impact  on  human  health.  Antibiotics  and  nucleic  acids  are  in  particular  need  of  assistance  due  to  the  many  biological  and  physical  mechanisms  that  impede  their  efficacy.  Antibiotics  must  penetrate  the  pathogen's  thick  membranes  and  extracellular  matrices  while  nucleic  acids  must  evade  nucleases  and  enter  the  target  cell's  cytosol  against  an  electrostatic  potential.  For  these  potentially  lifesaving  technologies  to  engage  with  their  intended  mode  of  action,  they  sometimes  require  the  assistance  of  a  transporter.Chapter  1  introduces  these  biological  barriers  and  methods  to  breach  them  in  greater  detail  before  I  describe  in  Chapter  2  the  synthesis  and  characterization  of  dendrimeric  technologies  we  originally  developed  to  deliver  mRNA  but  later  exapted  and  elaborated  upon  for  the  treatment  of  ESKAPE  pathogens  through  conjugation  to  vancomycin.  These  transporters  explore  a  long  standing  question  in  our  lab  regarding  the  architecture  of  cationic  displays  and  the  resulting  effects  on  biological  efficacy.  We  uncover  conjugation  of  a  polyguanidino  dendrimer  will  impart  both  improved  activity  against  classical  targets  and  novel  and  potent  activity  against  canonically  resistant  pathogens.In  Chapter  3,  I  detail  the  synthesis  and  characterization  of  archaea-inspired  charge-altering  releasable  transporters  (CART),  representing  our  first  excursion  into  studying  the  effects  of  branched  lipid  side  chains  on  the  efficacy,  tolerability,  and  physical  properties  of  CART-mRNA  complexes.  Within  this  chapter  we  describe  the  systematic  variation  of  sidechain  length  and  block  length  and  its  resulting  effects  on  mRNA  uptake  and  expression.  Additionally,  we  uncover  a  complex  emergent  relationship  between  the  primary  structure  of  the  lipid  block  and  the  intramolecular  O-to-N  acyl  shift,  characteristic  to  the  neutralization  of  CART  nanoparticles.  After  isoprenoid  CARTs  in  vitrodisplayed  up  to  30-fold  improvement  over  a  previous  gold-standard,  we  conclude  with  evaluating  the  efficacy  of  intramuscularly  administrated  isoprenoid  CART  nanoparticles  and  their  role  in  a  model  OVA  vaccination.In  Chapter  4,  I  recount  the  synthesis  and  evaluation  of  bioinspired  Glycerol-derived  CARTs  with  degradable  lipid  chains.  These  materials  are  reminiscent  of  the  lipidoids  utilized  in  the  lipid  nanoparticle-based  COVID  vaccines  due  to  their  degradable  ester  linkages  and  branched  structures.  First,  we  discuss  the  triglyceride  scaffold  and  examine  the  effects  of  lipid  length,  block  length,  and  polar  linker  identity  on  the  mRNA  delivery  efficacy  of  the  co-oligomers.  These  are  the  first  CART  systems  where  we  incorporate  hydrogen  bond-donors  to  the  lipid  block.  Upon  identifying  a  diverse  set  of  structures  with  systematic  variation,  we  screened  their  efficacy  in  PBMCs  and  optimized  their  ability  to  transfect  primary  NK-cells.  These  transfected  NK-cells  were  then  used  in  several  HIV/AIDs  related  experiments  to  display  enhanced  killing  of  HIV  latent  cells.Finally,  in  Chapter  5,  we  return  to  the  antimicrobial  world  to  evaluate  a  novel  class  of  antibiotic  conjugates  with  a  biguanide  moiety.  This  relative  of  the  guanidinium  functional  group  hosts  additional  delocalization  of  the  positive  charge  and  additional  hydrogen  bond  donor  and  acceptors.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aPathogens.
■650  4▼aAcids.
■650  4▼aToxicity.
■650  4▼aCytotoxicity.
■650  4▼aBioluminescence.
■650  4▼aE  coli.
■650  4▼aFlow  cytometry.
■650  4▼aLipids.
■650  4▼aImmunization.
■650  4▼aOrganic  chemistry.
■650  4▼aMass  spectrometry.
■650  4▼aCells.
■650  4▼aPermeability.
■650  4▼aAntibiotics.
■650  4▼aDesign.
■650  4▼aKinetics.
■650  4▼aAlcohol.
■650  4▼aHydrogenation.
■690    ▼a0490
■690    ▼a0389
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-01B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358745▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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