MARC

 008260219s2025        us  ||||||||||||||c||eng  d
■001000017357769
■00520260202103557
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798314895610
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32042172
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aCao,  Minhua.
■24510▼aMetallophores  as  Tools  for  Antibiotic  Drug  Development  and  the  Study  of  Bacterial  Metal  Homeostasis.
■260    ▼a[S.l.]▼bThe  University  of  Wisconsin  -  Madison.  ▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a243  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Boros,  Eszter.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Wisconsin  -  Madison,  2025.
■520    ▼aAntibiotic  resistance  poses  a  critical  global  health  threat,  contributing  to  an  estimated  4.95  million  deaths  in  2019  alone.  The  efficacy  of  conventional  antibiotics  is  increasingly  compromised  by  the  emergence  of  resistant  strains,  limiting  treatment  options.  To  circumvent  these  resistance  mechanisms,  alternative  strategies  are  being  explored,  including  the  use  of  siderophores,  microbe  secondary  metabolite,  to  hijack  bacterial  iron  import  pathways  for  cytotoxic  payload  delivery  inspired  by  natural  antibiotics.  This  approach  has  gained  significant  traction,  exemplified  by  the  FDA  approval  of  Cefiderocol,  a  siderophore  antibiotic,  and  extensive  efforts  to  develop  other  siderophore-based  antibiotics.  However,  our  knowledge  of  the  uptake  and  stability  of  these  compounds  remains  incomplete.To  advance  our  understanding  of  siderophore  uptake  and  stability,  we  developed  and  applied  radiolabeled  and  photoaffinity-labeled  small  molecule  tools.  First,  we  developed  a  dual  radiolabeling  strategy  using  67Ga  and  124I  to  track  both  in  vitro  and  in  vivo  behavior.  This  revealed  that  Ga  siderophore  conjugates  are  internalized  as  metal  complexes  via  siderophore-mediated uptake.  In  vivo  studies,  utilizing  a  murine  infection  model,  demonstrated  probe  degradation  primarily  through  metal  cargo  decomplexation,  though  Ga-D6-I  exhibited  significant  uptake  in  infected  tissue  (Chapter  2).  Second,  based  on  the  Fe-D1/FoxA  co-crystal  structure,  we  designed  and  optimized  photoaffinity  probes  to  understand  their  reactivity  and  validate  their  ability  to  target  siderophore  transmembrane  transporters.  These  probes  successfully  labeled  isolated  FoxA  protein  (Chapter  3).  Third,  when  applied  to  live  bacterial  cells,  these  probes  facilitated  the  visualization  and  identification  of  siderophore-binding  proteins,  suggesting  a  potential  role  for  OmpF  in  the  uptake  of  these  compounds  (Chapter  4).  Overall,  this  research  provides  valuable  insights  into  the  stability  and  uptake  mechanisms  of  Ga-siderophore  conjugates,  offering  new  tools  and  strategies  for  future  studies  on  siderophore-antibiotic  acquisition  and  pharmacokinetics.
■590    ▼aSchool  code:  0262.
■650  4▼aChemistry.
■650  4▼aPharmacology.
■650  4▼aBiomedical  engineering.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■653    ▼aIron  uptake
■653    ▼aSiderophores
■653    ▼aSiderophore  antibiotic
■653    ▼aAntibiotic  resistance
■653    ▼aPharmacokinetics
■690    ▼a0485
■690    ▼a0541
■690    ▼a0419
■690    ▼a0572
■71020▼aThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-11B.
■790    ▼a0262
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357769▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서